李祎亮团队开发了一类新型PHD2/HDACs复合抑制剂用于顺铂诱导的急性肾损伤治疗
2022年1月11日, 中国医学科学院放射医学研究所为第一单位在European Journal of Medicinal Chemistry杂志上发表了题为“Novel PHD2/HDACs hybrid inhibitors protect against cisplatin-induced acute kidney injury”的研究论文，该研究报道了一类新型PHD2/HDACs复合抑制剂，可用于缓解顺铂诱导的急性肾损伤。
急性肾损伤（AKI）是指由多种病因引起的肾功能快速下降的综合征，是临床上最难治疗的疾病之一。以铂类化疗药物为代表的肾毒性药物是诱导AKI的重要途径，约30%顺铂化疗患者出现过AKI症状。目前临床上还没有治疗AKI的药物，开发相关治疗药物能够为AKI患者的临床治疗提供更有效的疗法，具有重大现实意义。考虑到组蛋白去乙酰化酶(HDACs)和脯氨酰羟化酶2(PHD2)在AKI的发生发展过程中起重要调控作用，课题组基于PHD2抑制活性片段和已上市HDACs抑制剂结构，采用药效团叠合策略设计合成了一系列新型PHD2/HDACs复合抑制剂。研究结果表明，代表化合物31c表现出良好的PHD2和HDACs抑制活性，并分析了其与靶蛋白的结合模式。进一步研究证明了化合物31c在50 μM浓度下仅对肿瘤细胞产生轻微抑制作用，但与顺铂联用可进一步增加肿瘤细胞的凋亡。同时也证明了31c不仅对正常肾小管上皮细胞没有明显毒性，还能够明显减轻顺铂对肾小管上皮细胞的损伤。另外，课题组在顺铂诱导的C57BL/6小鼠AKI模型中，通过尿素氮（BUN）、血清肌酐（SCr）、血清EPO和中性粒细胞明胶酶相关脂钙蛋白(NGAL，一种肾损伤标志物)等生化指标证明了31c的肾保护作用，并进一步通过肾脏形态学与肾小管损伤评分证实31c能改善顺铂所致的急性肾损伤。本研究为31c作为全新的治疗AKI药物的开发和生物学研究奠定了坚实的基础。
该研究得到中国医学科学院医学与健康科技创新工程项目 (2016-I2M-3-022）、中央高校基本科研业务费专项资金（3332020057）和天津市科技计划项目资助（18ZXXYSY00110）的资助。中国医学科学院放射医学研究所魏会强博士和勾文峰博士为论文共同第一作者，美国得克萨斯大学埃尔帕索分校覃勇教授、中国医学科学院放射医学研究所侯文彬研究员和李祎亮研究员为论文共同通讯作者。
原文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0223523422000174
魏会强/图文
