刘鉴峰团队开发了一种肿瘤特异性ONOO−纳米发生器用于破坏细胞代谢稳态增敏黑色素瘤免疫治疗
2023年5月3日，中国医学科学院放射医学研究所为唯一完成单位在Advanced Materials上发表题为“Tumor-Specific Peroxynitrite Overproduction Disrupts Metabolic Homeostasis for Sensitizing Melanoma Immunotherapy”的最新研究成果。
近十年来，基于免疫检查点阻断（ICB）的免疫疗法在多种癌症尤其是高免疫原性的黑色素瘤治疗中取得了突破性进展。然而，目前仍只有小部分患者对ICB治疗具有持久有效的响应，而绝大多数肿瘤病人难以通过该疗法获得临床受益。研究表明，肿瘤细胞通过代谢重编程构建和维持的免疫抑制肿瘤微环境（TME）是导致ICB治疗响应率低的主要原因。因此，通过靶向干预肿瘤细胞代谢来减少免疫抑制性代谢物的产生可能是一种修正TME免疫失调状态进而增效ICB治疗的有效手段。
基于此，研究人员将酪氨酸酶（TYR）响应的超氧阴离子（O2•−）供体对乙酰氨基酚（APAP）和谷胱甘肽（GSH）响应的一氧化氮（NO）供体S-亚硝基青霉胺（Pen-NO）整合于自组装多肽序列FFFpY，开发了一种黑色素瘤特异性的ONOO−纳米发生器APAP-P-NO。在黑色素瘤弱酸性pH、高含量GSH和独特表达的TYR共同作用下，APAP-P-NO可通过产生的O2•−和释放的NO间发生扩散限制反应高效生成ONOO−。胞内激增的ONOO−可通过非特异性地对代谢通路上的多个关键酶进行同步的S-亚硝基化修饰和功能改变造成不可逆的肿瘤细胞代谢紊乱，限制细胞增殖的同时，也有效破坏了其塑造和维持的免疫抑制TME。抑瘤实验显示，APAP-P-NO与α-PD-L1联合用药与单一α-PD-L1治疗相比，抗肿瘤效果显著提高，对原发性和转移性黑色素瘤均具有极强的抑制作用，并明显延长了荷瘤小鼠的生存期。
综上所述，作者开发了一种新型的黑色素瘤特异性ONOO−纳米发生器，首次发现和探究了ONOO−破坏肿瘤细胞代谢稳态的功能和机制，实现了对免疫抑制TME的有效逆转，并通过联合ICB疗法获得了极好的抗黑色素瘤效果，为通过靶向干预细胞代谢来提高肿瘤免疫治疗的敏感性提供了新策略。
该研究得到国家杰出青年基金、国家自然科学基金、中国医学科学院医学与健康科技创新工程等项目资助。杨丽军副研究员和硕士生王佃余为论文第一作者，刘鉴峰研究员和刘金剑副研究员为论文通讯作者。
原文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202301455
图/文 杨丽军
