线粒体定位原位组装增强癌症治疗研究
2024年1月8日，中国医学科学院放射医学研究所作为独立完成单位在Advanced Materials 期刊上发表了“Mitochondrial Localized In Situ Self-Assembly Reprogramming Tumor Immune and Metabolic Microenvironment for Enhanced Cancer Therapy ”的文章，报道了一种重塑肿瘤免疫代谢微环境的新策略—线粒体定位原位组装。
肿瘤细胞能量代谢途径的改变所导致的乏氧酸性的代谢微环境有利于多种免疫抑制性细胞的增殖，从而对癌症多种治疗方式产生抵抗。另外，肿瘤细胞固有的低免疫原性导致其对免疫治疗或基于免疫调节的治疗应答率不高。因此，发展新的能够同时提高肿瘤细胞免疫原性并逆转免疫抑制性代谢微环境的策略对于提高肿瘤治疗疗效非常重要。本研究中，研究人员探索了线粒体定位诱导的原位组装策略对重塑肿瘤细胞免疫及代谢微环境的有效性。他们利用氯尼达明作为模式药物分子，将其共价负载到线粒体靶向短肽上，并通过亲水性的聚乙二醇修饰，合成出能够在溶液中预组装成纳米胶束的两亲性肽基聚合物。一旦内吞到肿瘤细胞中并被高表达的谷胱甘肽还原，释放出的肽分子通过线粒体靶向定位富集，在线粒体上原位组装形成功能性纳米纤维，从而极大地增强了负载药物对线粒体的损伤作用，最终诱导线粒体严重的氧化应激和线粒体促死亡自噬。一方面，线粒体促死亡自噬能够有效地破坏线粒体-内质网网络的稳态，触发免疫原性死亡，促进树突状细胞成熟，增强效应T细胞的活性。另一方面，线粒体超微结构的改变能够导致肿瘤细胞的双重代谢途径受到抑制，进而通过减少氧消耗和乳酸产生促进肿瘤相关巨噬细胞重极化，在肿瘤放疗及免疫治疗中均显示出了较好的协同作用。该研究为利用细胞器定位原位组装来精准调控癌细胞命运并提高癌症治疗疗效提供了可参考的策略。
该研究得到了国自然面上项目、国自然杰青项目等多个项目资助。中国医学科学院放射医学研究所王志龙博士为文章第一作者，刘鉴峰研究员和任春华副研究员为文章共同通讯作者。
原文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202311043
