刘鉴峰团队开发了一种可诱导细胞内Ca2+紊乱的钙调节剂实现肿瘤放疗增敏
2024年5月1日，中国医学科学院放射医学研究所作为独立完成单位在Advanced Materials上发表题为“A Dual-Channel Ca2+ Nanomodulator Induces Intracellular Ca2+ Disorders via Endogenous Ca2+ Redistribution for Tumor Radiosensitization”的研究成果。
放射治疗是癌症治疗的主要方式之一。然而，肿瘤细胞通过内在因素（如表观遗传等）和生态位因素（免疫相互作用等）形成了广泛的表型异质性和状态可塑性，同时建立和维持了强大的稳态系统，大大增强了环境适应性，并对包括放疗在内的多种疗法产生耐受。近年来，虽然研究人员开发了多种放疗增敏剂，但其中的绝大部分仅针对单一或有限的放疗抵抗靶点，增敏功效容易被肿瘤细胞稳态系统通过启动代偿途径或激活反馈机制所抵消。因此，探索破坏肿瘤细胞稳态以解除其自我防御系统从而克服放射耐受的策略至关重要。
Ca2+是一种体内广泛存在的多功能金属离子，参与调节几乎所有细胞过程。对于肿瘤细胞而言，越来越多的研究揭示了胞内Ca2+稳态在维持其恶性表型（异常增殖、转移扩散和治疗抵抗等）中的关键作用。近年来，基于特异性干预肿瘤细胞内Ca2+信号通路、引入外源性Ca2+等策略的Ca2+干预疗法蓬勃发展，通过破坏胞内Ca2+稳态不仅可以直接抑制肿瘤增殖，还能作为辅助手段增效其他抗肿瘤疗法。从机制上讲，胞内Ca2+的失调状态会不可避免地导致Ca2+储存细胞器、Ca2+结合蛋白和Ca2+调控基因等的功能障碍，进而损害肿瘤细胞正常生理活动并降低其对外部压力的抵抗。因此，我们提出科学假说：诱导肿瘤细胞内的Ca2+紊乱可能会通过触发不可逆的细胞稳态破坏来打破其自我防护机制，从而增敏放射治疗。此外，目前报道的Ca2+调节材料多为钙基无机纳米材料，很难避免急性高钙血症、肾功能损伤等潜在毒副作用，而基于细胞内外的巨大Ca2+浓度梯度（胞外是胞内的10000-15000倍），利用肿瘤内源性Ca2+重分布来实现胞内Ca2+稳态破坏可能是一种更加有效且安全的策略。
基于以上，刘鉴峰研究团队将瞬时受体电位香草酸亚型1（TRPV1）激动剂辣椒素（CAP）和兰尼碱受体（RyR）失活剂一氧化氮（NO）整合于自组装短肽，开发了一种双通道Ca2+纳米调节剂（CAP-P-NO）。在高表达TRPV1和RyR的肿瘤细胞中，CAP和NO分别在胞外弱酸和胞内谷胱甘肽作用下释放并作用于TRPV1和RyR通道，促使胞外Ca2+内流和内质网Ca2+释放至胞质，导致细胞内Ca2+紊乱。这种不可逆的Ca2+紊乱严重破坏了细胞稳态，包括细胞器层面的线粒体功能障碍和内质网应激以及转录组层面的多个关键的细胞适应性应激反应通路（如MAPK和AMPK通路等）失调。更为重要的是，一系列放疗耐受相关基因的表达量显著下调，提示CAP-P-NO逆转了肿瘤细胞对放疗的抵抗性。最终的抑瘤实验结果显示，CAP-P-NO联合放疗能显著抑制放疗不敏感的胰腺癌肿瘤和肝癌PDX肿瘤的增殖，并大大延长了小鼠的生存期。这项研究揭示了胞内Ca2+紊乱对细胞稳态的破坏作用，并为通过内源性Ca2+重分布增强难治性肿瘤的放疗敏感性提供了范例（图1）。
图1 细胞内Ca2+紊乱介导的肿瘤放疗增敏示意图
该研究得到国家杰出青年基金、国家自然科学基金、中国医学科学院医学与健康科技创新工程等项目资助。博士生王佃余和博士后贾海雪为论文的共同第一作者，刘鉴峰研究员、杨丽军副研究员和刘金剑副研究员为论文的通讯作者。
原文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202401222
