李祎亮团队采用连接子优化策略改善药代动力学和肿瘤摄取并用于CDK19靶向核药开发
2024年4月3日，中国医学科学院放射医学研究所在Journal of Medicinal Chemistry杂志上发表了题为“Novel CDK19-Targeted Radiotracers: A Potential Design Strategy to Improve the Pharmacokinetics and Tumor Uptake”的研究论文，该研究通过连接子合理化设计及优化策略，调整和改善药物的药代动力学特征，并选择性提高肿瘤的摄取。该策略首次用于靶向CDK19的核药研发。
放射性药物已成为核医学领域的重要组成部分，为疾病的精准诊断和治疗提供了新的方法。目前制药公司的热门靶点主要包括SSTR2、PSMA、FAP等细胞膜蛋白。然而，针对膜蛋白的核药往往具有血液清除快、肿瘤滞留时间短的问题，不利于后期的治疗。细胞核内的靶点数量更多、特异性更强、生物机制更明确，经常参与肿瘤的发生和发展，因此基于核内靶点开发核药对肿瘤的诊疗具有重要意义。CDK19在中晚期转移性前列腺癌细胞中特异性高表达，其复合体CyCLINL1/CDK19/NEAT1-1参与并促进前列腺癌的骨转移，有望成为PSMA阴性前列腺癌诊疗的新型靶点。团队前期在European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging杂志报道了第一个针对CDK19的PET显像剂68Ga-DOTA-IRM-015，进一步证明了CDK19作为核药新靶点的潜力，但仍需针对其成药性进一步优化。
针对膜靶向核药的优化策略已有报道，但是否能够应用于核靶向核药仍有待探索。本研究采用连接子优化策略，利用多样化连接子的虚拟化合物库，通过分子对接、批量虚拟筛选等方法，对化合物进行ADME性质预测和结合模式分析，以柔韧性/刚性、溶解度、油水分配系数等为核心指标，优选5个代表性化合物进行了合成、评价和体内成像。研究发现化合物68Ga-10c在注射5分钟后即在肿瘤内有较高的吸收，并在3小时内维持长时间的显像。此外，68Ga-10c在肿瘤内清除缓慢，主要在肝脏和肾脏中代谢，表现出缓解代谢压力和提高组织安全性的潜力。本研究对连接子优化-理化性质调整-体内分布改善的关联规律进行了总结，为其他核靶向放射性药物的设计提供了参考。原文链接：https://doi.org/10.1007/s00259-023-06277-2。
该研究获得中国医学科学院医学与健康科技创新工程项目（2022-I2M-2-003，2021-I2M-1-042）、国家自然科学基金（82303681）、天津市新药创制重大专项（18ZXXYSY00110）等资助。中国医学科学院放射医学研究所李祎亮研究员、赵瑜研究员、天津医科大学肿瘤医院徐文贵主任为论文共同通讯作者，天津医科大学肿瘤医院空港医院戴东主任、中国医学科学院放射医学研究所博士后于江、助理研究员勾文峰为论文第一作者。
