烟酰胺核糖救治电离辐射肠道远期损伤的新机制
2024年7月17日，中国医学科学院&北京协和医学院放射医学研究所作为唯一单位在在Journal of Advanced Research 发表题为“Nicotinamide riboside alleviates ionizing radiation-induced intestinal senescence by alleviating oxidative damage and regulating intestinal metabolism”的最新研究论文。
电离辐射所导致的生物损伤可根据发生时机分为急性辐射损伤症(acute radiation syndrome)和急性辐射暴露后延迟效应(delayed effects of acute radiation exposure，DEARE)。急性辐射暴露后的ARS因高致死率和损伤作用明显而备受关注，而急性辐射暴露后的DEARE则相对关注较少。DEARE严重危害辐射暴露人员及接受放疗病人的生存和生活质量，目前尚无有效的治疗手段，迫切需要开发针对性治疗药物和治疗方案。电离辐射诱导的肠道衰老是电离辐射急性暴露后延迟效应的主要机制之一，然而目前电离辐射对肠道的远期作用仍不清楚，靶向电离辐射导致的肠道衰老以治疗DEARE是具有潜力的方向。
该研究在建立电离辐射远期损伤模型的基础上，充分评估了DEARE导致的肠道衰老，并通过烟酰胺核糖给药干预，发现烟酰胺核糖能够在多角度显著缓解由电离辐射诱导的肠道衰老，对电离辐射引起的肠道远期损伤起到救治效果。在给予小鼠一次性6Gy γ射线全身照射后，在第8周开始连续灌胃给药烟酰胺核糖3周(400 mg/kg/d)，给药结束后进行相关检测。团队发现烟酰胺核糖能够显著缓解由电离辐射诱导的小鼠整体衰老，表现为缓解由电离辐射暴露导致的小鼠前肢抓力减弱和小鼠毛发变白。进一步研究结果明确电离辐射远期效应会导致小鼠的肠道衰老，表现为结肠缩短，肠道SASP水平升高，小肠隐窝SA-β-Gal染色阳性，以及肠道隐窝衰老标记物p21,p16表达水平升高，而烟酰胺核糖干预组小鼠表现出相关衰老指标的显著抑制。
肠道干细胞在肠道稳态中发挥重要功能，团队发现电离辐射远期肠道损伤小鼠存在显著的小肠干细胞丢失和增殖能力抑制。小鼠原代类器官培养结果也证实辐射引起小肠隐窝细胞类器官形成能力显著下降。而烟酰胺核糖干预则能有效恢复小肠干细胞功能。机制上研究发现，烟酰胺核糖通过提高肠道隐窝细胞抗氧化酶活性降低肠道氧化应激水平，减轻电离辐射导致的肠道氧化损伤和肠道干细胞DNA损伤。
肠道微生物及代谢物在肠道稳态中发挥重要作用。团队利用16S rRNA微生物组学测序以及肠道代谢物LC-MS检测开展相关研究，结果发现电离辐射显著改变了小鼠肠道微生物结构组成和肠道代谢物成分组成，而烟酰胺核糖的干预则呈现出对电离辐射远期损伤作用的明显抑制。通过对相关数据的进一步分析和功能富集，团队发现肠道电离辐射远期损伤过程中伴随着mTORC1通路的异常激活并在分子层面进行了验证。而烟酰胺核糖的干预显著降低了mTORC1通路的激活，同时激活了肠道SIRT6/SIRT7的表达，提示烟酰胺核糖可能通过抑制mTOR通路发挥作用。
该研究获得了国家自然科学基金、天津市自然科学基金项目、北京协和医学院青年基金、中国医学科学院基科费和中国医学科学院医学与健康科技创新工程基金支持。硕士生岳同鹏与助理研究员董银萍为共同第一作者，赵瑜研究员与李德冠副研究员为论文共同通讯作者。
原文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2090123224002947
