黄帆团队开发了一种机械免疫检查点抑制剂硬化肿瘤细胞用于增强抗肿瘤免疫治疗
近日，中国医学科学院放射医学研究所作为第一完成单位在Angewandte Chemie International Edition期刊上发表题为“A Mechanical Immune Checkpoint Inhibitor Stiffens Tumor Cells to Potentiate Antitumor Immunity”的研究论文。
肿瘤的进展与肿瘤细胞软化密切相关。肿瘤细胞的硬度可以被视为一种“机械免疫检查点”，诱导肿瘤细胞对淋巴细胞介导的细胞毒性产生抵抗。因此，增加肿瘤细胞的硬度能够使其更易受到淋巴细胞的攻击。研究表明，肿瘤细胞膜通常表现出比正常细胞更高的胆固醇水平，使肿瘤细胞变得柔软。基于此，黄帆研究团队开发了一种基于环糊精 (cyclodextrin, CD) 脂质和融合脂质体的机械免疫检查点抑制剂 (Mechanical Immune Checkpoint Inhibitor, MICI)。通过融合脂质体将CD脂质引入肿瘤细胞膜中，利用CD脂质与胆固醇之间的特异性主-客体相互作用，减少肿瘤细胞质膜中的胆固醇含量。结果显示，经MICI处理的肿瘤细胞的硬度增加，且淋巴细胞 (包括NK细胞和细胞毒性T细胞) 在与硬化的肿瘤细胞接触后，其激活程度显著提升，具体表现为强烈的脱颗粒作用和效应细胞因子的释放。值得注意的是，该治疗方法对肿瘤组织中淋巴细胞的浸润和增殖几乎没有影响，进一步证实了增强的抗肿瘤效果主要是通过直接调控肿瘤细胞硬度而激活一定数量的淋巴细胞来实现的。体内实验结果显示，MICI与临床免疫疗法的联合应用显著增强了乳腺癌和黑色素瘤小鼠模型中淋巴细胞介导的抗肿瘤免疫效应。这项研究揭示了淋巴细胞活化的一个未被重视的“机械维度”，为提升免疫疗法应答率和开发新型免疫治疗策略提供了全新的视角。
该研究得到了国家自然科学基金，天津市自然科学基金重点项目，中国医学科学院医学与健康科技创新工程等项目的支持。中国医学科学院放射医学研究所黄帆研究员和南开大学史林启教授为论文的共同通讯作者。
原文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202417518
