放射治疗抵抗型前列腺癌细胞通过ATR新细胞空间定位实现免疫逃逸
2024年12月19日，中国医学科学院&北京协和医学院放射医学研究所作为第一单位在Cancer Communications发表题为“Radiotherapy-resistant prostate cancer cells escape immune checkpoint blockade through the senescence-related ataxia telangiectasia and Rad3-related protein”的最新研究论文。
针对程序性死亡-1（PD-1）/程序性死亡配体1（PD-L1）和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）的免疫检查点阻断（ICB）治疗在癌症治疗中显示出了初步疗效。然而，大多数患有“冷”肿瘤的患者由于缺乏抗原呈递和免疫反应而对ICB表现出耐药性。免疫疗法与放射疗法（RT）结合以提高患者生存率的策略在多种癌症中显示出了增强的疗效。RT除了具有细胞毒性作用外，还可调节免疫系统，增强T细胞的产生、浸润以及ICB的治疗效果。然而，临床试验表明，ICB在“冷”肿瘤中的疗效，如前列腺癌（PCa）、膀胱癌和肾癌中是有限的，只有小部分患者受益。在一项I/II期试验中，ipilimumab与RT的联合治疗导致转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的前列腺特异性抗原（PSA）水平下降了16%。一项mCRPC患者的III期试验显示，联合治疗组与安慰剂组的总体生存率无明显差异。尚不清楚前列腺癌对RT联合ICB疗法的分子耐药机制。
作者通过构筑PCa的RT抵抗型肿瘤，发现RT抵抗型肿瘤中T细胞反应降低，并抵抗Ctla4阻断治疗。而后，在体外，对经RT处理的PCa细胞进行单细胞RNA测序(scRNA-seq)，以获得肿瘤响应RT后的异质性信息。scRNA-seq结果表明，RT处理的PCa中出现了一类以富集衰老信号和DNA复制信号为特征的RT抵抗型PCa细胞群，高表达CDKN1A、CDKN2A、ATR。通过命运轨迹分析，作者发现细胞在经历RT抵抗后，衍生出两种命运，得以存活。临床队列研究结果证实了衰老组肿瘤高表达ATR，且ATR的表达与CD86负相关。而后通过分子实验，作者进一步研究了RT诱导的衰老细胞中ATR的表达与CD86的作用机制。发现RT处理的细胞中，p-ATR出核并通过磷酸化CD86的细胞质片段促进CD86与MARCH1相互作用，实现CD86的泛素化降解。通过分子实验，作者确定了ATR介导CD86和MARCH1相互作用的机制及位点。最后，通过小鼠荷瘤实验，作者验证了ATR抑制剂联合Ctla-4抗体治疗改善小鼠肿瘤免疫逃逸、延长小鼠生存期的可行性。
总之，作者发现RT诱导肿瘤衰老亚群细胞出现，衰老的癌细胞通过胞质ATR实现CD86泛素化降解，引起免疫逃逸，联合ATR抑制剂有效提高免疫治疗效果。细胞质ATR是调控肿瘤免疫逃逸的新的治疗靶点。
该研究得到国家自然科学基金、中国医学科学院基科费和创新工程等项目资助。中国医学科学院放射医学研究所博士后邵晨怡、中国医学科学院放射医学研究所助理研究员李航为论文共同第一作者，中国医学科学院放射医学研究所赵瑜研究员为论文通讯作者。
原文链接： https://doi.org/10.1002/cac2.12636
