口服硫化铁可通过激活内源性多酶抗氧化防御系统预防急性酒精中毒
2025年1月17日，中国医学科学院&北京协和医学院放射医学研究所作为共同完成单位在Science Advances期刊上发表了题为“Oral iron sulfide prevents acute alcohol intoxication via initiating endogenous multienzymatic antioxidant defense system”的研究论文。
急性酒精中毒不仅会引发暴力和犯罪活动，威胁到社会的安全与和谐，还会造成多种组织损伤，严重影响神经系统、消化系统和心血管系统。其中，大脑和肝脏组织受到的损害最为严重，因为大脑中的神经元无法再生，而肝脏是酒精代谢的主要场所。据世界卫生组织报告，急性酒精中毒引起的脑和肝损伤已成为全球公共卫生问题，每年导致全球数百万人死亡。越来越多的实验和临床证据表明，酒精代谢物—乙醛和活性氧 (ROS) 是造成酒精毒性的主要原因。一方面，ROS的过量产生会导致氧化还原失衡和氧化损伤。高活性的ROS不仅会对脂质、蛋白质和核酸造成永久性损伤，还会破坏线粒体功能，导致炎症反应和激活细胞凋亡。另一方面，乙醛可以直接诱导线粒体功能障碍并导致抗氧化剂消耗，从而协同ROS介导的组织损伤。此外，乙醛在一定程度上介导酒精对大脑神经递质的影响。因此，必须开发新的药物来快速消除过量饮酒后产生的大量活性氧和乙醛。人体内存在完善的内源性多酶抗氧化防御系统（MEAODS），包括超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶（CAT）、谷胱甘肽还原酶（GR）、谷氨酸半胱氨酸连接酶催化亚基（GCLC）、血红素氧合酶-1（HO-1）等，其在维持氧化还原平衡中起着重要作用。然而，MEAODS难以应对急性酒精中毒时ROS和乙醛水平的急剧升高。因此，增强 MEAODS 以消除 ROS 和乙醛介导的损伤在酒精损伤治疗中具有巨大潜力。
团队成功合成了一种主要晶体结构为Fe3S4和Fe7S8的片状纳米硫化铁材料，经口服后，可在胃酸作用下快速释放多硫化氢。而常见的S供体，例如NaSH，Na2S，Na2S2，Na2S3，在胃酸环境中仅能释放出硫化氢及硫沉淀，而无法释放出亲核性更强的多硫化氢。纳米硫化铁材料释放的多硫化氢由于其亲脂性可以快速吸收并进入脑及肝脏组织。多硫化氢可以实现胞内的Keap1蛋白C151半胱氨酸残基的巯基化修饰，从而改变其空间构象，使得Nrf2脱离并入核，促进下游抗氧化酶及Ⅱ相解毒酶的表达。结果显示，在脑组织中，GR，GCLC， SOD以及CAT的表达均提高，因此降低了脑组织中的氧化应激，炎症，以及乙醛含量，从而减轻了脑组织神经元损伤，缓解了乙醛对中枢神经系统的抑制。在肝脏组织中，纳米硫化铁提高了HO-1及GR的表达，明显降低了肝脏组织中的氧化应激，炎症，以及乙醛含量，从而减轻了肝脏细胞凋亡以及组织损伤。
这项工作不仅提出了一种预防酒精损伤的预给药策略，可以快速起效，缓解乙醛及ROS蓄积导致的损伤，还提出通过实现蛋白巯基化的方法，来调节Keap1/Nrf2蛋白之间的相互作用，为MEAODS的调控提供了一种有效的策略。
中国医学科学院放射医学研究所博士后王和平（南开大学博士毕业生），中科院生物物理所博士研究生王晓楠以及南开大学硕士毕业生毛明星为论文共同第一作者，中国医学科学院放射医学研究所刘鉴峰研究员，中科院生物物理所高利增研究员与南开大学薛雪教授为论文共同通讯作者。该研究成果得到了国家自然科学基金、南开大学药物化学生物学国家重点实验室、天津市自然科学基金及中国博士后科学基金的资助。
论文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adr4231
