杨翠红、刘鉴峰团队开发了内质网富集的肽纳米调节剂用于增强分割放疗介导的抗肿瘤免疫反应
2025年1月15日，中国医学科学院放射医学研究所作为第一完成单位在Advanced Functional Materials 上发表题为“A Peptide Nanoregulator Enriched at the Endoplasmic Reticulum for Boosting Fractionated Radiotherapy-Mediated Antitumor Immune Response”的研究成果。
低剂量分割放疗，即每次给予患者 ≤ 2 Gy的照射剂量，是目前临床上主要的放射治疗方案，但其面临着抗肿瘤免疫反应不足的问题。一方面，FRT会导致吲哚胺2,3-双加氧酶（indoleamine 2,3-dioxygenase，IDO）上调，发挥免疫抑制作用。另一方面，由于免疫原性细胞死亡（immunogenic cell death，ICD）的强度与照射剂量呈正比，相较于常规高剂量放疗（> 5 Gy），FRT中采用的低剂量辐射（< 2 Gy）难以引发显著ICD，阻碍全身免疫反应的启动。因此，亟需探索新策略来提高低剂量射线的促免疫原效应、逆转肿瘤免疫抑制，增强分割放疗的疗效。
一氧化氮（nitric oxide，NO）作为一种内源性气体分子，可以通过S-亚硝基化修饰调节内质网表面的Ca2+通道蛋白（ryanodine receptor, RyR），导致Ca2+从内质网中释放。Ca2+的流失将导致未折叠或错误折叠蛋白质在内质网的积累，进而引发内质网应激。研究表明，内质网应激的细胞在照射后更容易发生ICD。因此，开发内质网靶向富集NO的载体，是增强低剂量分割放疗促ICD能力的可行策略。
基于以上，杨翠红、刘鉴峰研究团队开发了一种多肽纳米调节剂（SPER-NO-Ind），该调节剂由内质网富集NO的自组装肽（SPER-NO）和抑制IDO酶活性的自组装肽（SP-Ind）组成。SPER-NO-Ind能够在内质网特异性释放大量NO，诱导Ryr受体S-亚硝基化，引发内质网异常Ca2+大量释放，进而导致强烈的内质网应激。SPER-NO-Ind治疗显著改变了4T1细胞内质网功能及与免疫调节相关基因的转录水平。相较于单独使用8 Gy照射，2 Gy照射与SPER-NO-Ind联合应用能够诱导细胞发生更强的ICD。体内实验结果表明，分割放疗与SPER-NO-Ind协同作用可显著改善肿瘤免疫微环境，显著放大远端效应。同时，SPER-NO-Ind增强了分割放疗对乳腺癌原位肿瘤的治疗效果，在相同肿瘤抑制效果下，将总照射剂量降低了40%。这项研究证实在内质网靶向富集NO并抑制IDO酶活性可以提高低剂量分割放疗的抗肿瘤免疫反应，为通过诱导内质网应激增敏放射治疗提供了范例。
该研究得到国家自然科学基金、中国医学科学院医学与健康科技创新工程等项目资助。中国医学科学院放射医学研究所博士研究生蔡晓瑶、王佃余为论文共同第一作者，中国医学科学院放射医学研究所杨翠红研究员、刘鉴峰研究员和杨丽军副研究员为论文共同通讯作者。
