科研前沿 | 彭鑫团队揭示Jab1维持HRR mRNA稳态新机制，提升三阴性乳腺癌对PARP抑制剂与放疗敏感性
近日，中国医学科学院放射医学研究所联合天津医科大学、堪萨斯大学及美国MD Anderson癌症中心，在国际学术期刊 Molecular Cancer 发表了题为 “Jab1 regulates HRR mRNA stability to modulate PARP inhibitor sensitivity in triple-negative breast cancer” 的研究论文。
三阴性乳腺癌（TNBC）约占所有乳腺癌的15%–20%，因缺乏雌激素受体、孕激素受体和HER2的表达，被认为是最具侵袭性、预后最差的亚型。目前，TNBC的治疗仍以化疗为主，虽然部分患者在早期对药物敏感，但极易复发，患者中位生存期仅12–18个月，五年生存率不足15%。尽管PARP抑制剂（PARPi）在携带BRCA突变或具有同源重组修复缺陷（HRD）的患者中展现出一定疗效，但总体获益人群不足30%，如何拓展适用人群是临床亟待解决的难题。
在该研究中，团队聚焦于COP9信号体（CSN）第五亚基Jab1（COPS5基因编码），揭示了其在DNA修复中的新作用。研究表明，Jab1通过其MPN结构域的RNA结合活性，与外切体复合物核心组分EXOSC4竞争性结合，保护RAD54B、RAD21等HRR关键基因mRNA免于降解，从而维持DNA修复功能。抑制Jab1则会导致HRR效率下降、RAD51募集受阻，诱导细胞呈现HRD表型，并显著提高TNBC对PARP抑制剂和放疗的敏感性。
在药理学验证中，Jab1抑制剂CSN5i-3不仅在体外模型中显著增强了PARPi的抑瘤作用，还在斑马鱼和小鼠模型中展现出与PARPi的协同疗效，并在放疗联合中表现出明显的增敏效果。值得注意的是，该作用机制独立于BRCA突变状态，为扩大TNBC患者临床获益人群提供了新的治疗思路。
该研究系统揭示了Jab1通过调控mRNA稳态维持同源重组修复功能的分子机制，首次揭示Jab1的RNA结合功能，提出的“药理性抑制Jab1诱导HRD”概念，不仅为拓展PARP抑制剂的临床应用提供了新路径，也为提升放疗疗效开辟了新的方向。未来，靶向Jab1有望成为TNBC乃至更多实体瘤多模式联合治疗的重要策略，推动精准医学发展。
该成果得到了中国医学科学院中央级公益性科研院所基本科研业务费专项资金、中国科协“青年人才托举工程”等资助。论文由中国医学科学院放射医学研究所彭鑫研究员、天津医科大学孔德新教授、堪萨斯大学Christophe Nicot教授和MD Anderson癌症中心Francois X. Claret教授共同担任通讯作者。
彭鑫课题组依托中国医学科学院放射医学研究所，研究方向聚焦多组学解析肿瘤DNA损伤疗法耐受机制，推动精准治疗与新药研发。在Molecular Cancer、Advanced Science、Signal Transduction and Targeted Therapy、Cancer Research等期刊发表多篇论文，成果获天津市自然科学二等奖并成功实现药物商业化转化。
论文链接：https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-025-02422-7?sessionid=
