科研前沿｜杨翠红、刘鉴峰团队开发放疗响应多肽水凝胶，实现mRNA疫苗脉冲式释放以预防术后肿瘤复发
12月2日，中国医学科学院放射医学研究所作为第一完成单位在Advanced Materials上发表题为“A Radiotherapy‐Responsive Peptide Hydrogel for Pulsatile Release of mRNA‐LNPs Synergizes with Immune Activation to Prevent Breast Cancer Recurrence”的研究论文。
辅助放疗（ART）是乳腺癌等多种恶性肿瘤术后降低局部复发率的标准治疗方式。放疗在直接杀伤残余肿瘤细胞的同时，还可通过免疫调节发挥全身性的抗肿瘤作用。然而，术后照射区域内肿瘤细胞数量有限，可供树突状细胞（DCs）摄取和呈递的肿瘤相关抗原有限，难以有效启动强有力的抗肿瘤免疫反应。现有的抗原补给手段如mRNA疫苗肌肉注射等与放疗诱导的DC募集、成熟时序不匹配，限制了抗原补给有效性的充分发挥，且通常需要多次注射，增加了患者治疗负担。因此，在不额外增加治疗复杂度的前提下解决“抗原供应不足”与“递送时序不匹配”两大核心难题，已成为提升放疗免疫效应、预防肿瘤术后复发的关键科学问题。
研究团队开发了首个放疗激活的mRNA疫苗脉冲式释放多肽水凝胶体系。该水凝胶由两种对 γ射线具有差异化氧化敏感性的硫醚修饰多肽共组装而成，放疗诱导的活性氧可分阶段氧化多肽，使其逐步由疏水性结构转变为亲水性结构，凝胶网络逐级解组装，从而在每次放疗后释放一定剂量的mRNA疫苗，实现与临床分割放疗高度同步的抗原脉冲补给。
研究团队证实，放疗响应型多肽水凝胶能够在每次放疗后实现 mRNA-LNP 的脉冲式释放。进一步研究表明，mRNA疫苗可被DCs高效摄取并成功表达抗原，显著增强树突状细胞成熟及抗原呈递能力。随后，研究团队在乳腺癌术后复发模型中系统验证该体系的体内防复发效果，发现经三次放疗诱导的脉冲式抗原补给可实现部分（80%）或完全抑制肿瘤复发，进一步的免疫相关实验结果证实脉冲给药方式可显著放大CD8⁺ T细胞应答，使抗原特异性T细胞比例大幅提升，观察到显著的免疫细胞浸润增强，其中长期存活的小鼠在100天后再次肿瘤攻击后均未出现肿瘤生长，证实该体系可成功建立持久的免疫记忆以防止肿瘤复发。
综上，该放疗响应型多肽水凝胶为术后肿瘤复发的防控提供了一种安全、便捷的新型治疗策略。其通过单次注射实现的多次抗原脉冲释放，成功诱导了持久的抗肿瘤免疫记忆。此外，这一平台展示的“放疗驱动式脉冲抗原补给”模式，也为个体化mRNA疫苗的临床递送提供了新的思路，有望推动放疗联合免疫治疗在更多实体瘤中的应用转化。
该研究得到了国家优秀青年基金、国家科技重大专项、中国医学科学院医学与健康科技创新工程等多个项目资助。中国医学科学院放射医学研究所研究生陈延斌、博士后蔡晓瑶为文章共同第一作者，杨翠红研究员、刘鉴峰研究员和贾海雪博士后为文章共同通讯作者。
文章链接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202517770
