徐文清团队揭秘以FIH/HIF轴发挥肠道辐射防护作用的ceRNA调控网络
2021年9月3日，中国医学科学院放射医学研究所为第一单位在Molecular Therapy Nucleic Acids杂志上发表题为“ceRNA regulatory network of FIH inhibitor as a radioprotector for gastrointestinal toxicity by activating the HIF-1 pathway”的最新研究成果。该研究从FIH/HIF轴出发，采用全转录组测序分析，阐述FIH抑制剂NOFD通过FIH/HIF轴作用从而稳定HIFs发挥肠道辐射防护作用的ceRNA调控网络。该研究为缓解辐射诱导的胃肠道综合征提供了一种新的治疗策略。
鉴于肠道隐窝基底干细胞的持续更新能力，胃肠道（GI）中的小肠更容易受到辐射诱导的破坏。缺氧诱导因子（HIFs）已被证明可通过促进上皮完整性和降低细胞内活性氧（ROS）水平，从而在胃肠道中具有辐射防护作用。因此，提高HIFs的稳定性或转录活性可能是开发新型辐射防护剂的治疗策略。HIF抑制因子（FIH或HIF- 1AN）可以通过与Asn803的C端结构域相互作用而抑制HIF-1α的转录能力。前期研究发现，FIH抑制剂N-草酸-D-苯丙氨酸（NOFD）通过促进HIF-1a转录活性从而对细胞具有辐射保护作用。然而，围绕FIH/HIF轴致使FIH抑制剂发挥辐射防护效果的作用机制尚不清楚。
徐文清团队首先通过观察小肠完整性，验证了FIH抑制剂NOFD对辐射诱导胃肠道综合征的辐射防护作用。为进一步阐明NOFD通过FIH/HIF轴发挥辐射防护作用的机制，该团队采用全转录组测序分析获得FIH抑制剂对胃肠道及其竞争内源性RNA（ceRNA）调控网络。结果发现，通过羟化HIF-1α的天冬酰胺残基，FIH抑制其转录活性，从而抑制HIF-1α通路下游特定基因的表达。这些基因包括HK2、ADM、VEGFA、SLC2A1和CDKN1A。此外，HK2和SLC2A1的累积表达也表明糖酵解途径加速，导致细胞中ROS的产生受到抑制。
NOFD除了激活HIF-1α的转录活性外，还可以直接促进HIF-1α的基因表达，而不干扰FIH的稳定性。通过ceRNA网络分析揭示了这一上调机制。在ceRNA网络中，两个新的circRNA（circRNA_2909, circRNA_0323）和两个lncRNA（NONMMUT140549.1, NONMMUT148249.1）被鉴定为重要的上游调控因子。通过与miRNAs竞争性结合，HIF1A和NOS2从共享的miRNAs中被抑制或稳定下来。其中，mmu-miR-92a-1-5p是每个转录本唯一共享的miRNA。
综上，本项工作首次阐述了与FIH/HIF轴相关并发挥辐射防护作用的ceRNA调控网络。这些数据有助于更好地了解FIH/HIF相关的生物学过程，为开发特定辐射防护药物奠定基础。
该研究得到中国医学科学院医学与健康科技创新工程（2017-I2M-3-019）的资助。中国医学科学院放射医学研究所徐文清研究员、龙伟副研究员为论文的共同通讯作者，杨雨薇、孟鑫、孟媛媛为该论文的共同第一作者。
原文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2162253121001244
杨雨薇/图文
